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北京时间3月26日凌晨,浙江大学医学院干细胞与再生医学中心郭团队与张丹团队、团队、陈江华团队、梁廷波团队、黄河团队在顶级学术期刊《自然》上联合发表了“单细胞水平的人类细胞景观构建”的研究成果。 细胞是生命的基本单位。在涉及六个国家科学家的人类基因组计划(HGP)完成后,我们已经初步掌握了基因“密码本”,但迄今为止,人类还未能看到自己的细胞图。近年来,单细胞测序等新技术的出现给科学家观察细胞带来了前所未有的精确度。

中国建立首个人类细胞图谱基本框架

北京时间3月26日凌晨,浙江大学医学院干细胞与再生医学中心郭团队与张丹团队、团队、陈江华团队、梁廷波团队、黄河团队在顶级学术期刊《自然》上联合发表了“单细胞水平的人类细胞景观构建”的研究成果。

他们对60份人类组织样本和7份细胞培养样本进行了微孔板序列高通量单细胞测序分析,系统绘制了跨越胚胎和成人两个时期的人类细胞图,涵盖了8个主要系统。地图集的最终任务是彻底提高人们对疾病的理解、诊断和治疗。

值得注意的是,该成果以“加速文章预览”的形式发布,并于当地时间3月12日收到。论文的第一作者是韩小平副教授,周副教授,,硕士17名,博士生费立强,副教授孙,副教授王,副教授谢布林,副教授陈海德和。通讯员是郭和韩小平。

郭在接受澎湃新闻记者采访时说:“这项工作是人体细胞图规划中非常重要的阶段性成果,它构建了人体细胞图的基本框架,对今后进一步完善人体细胞图具有指导意义。”同时,他提到,“这项成就是由中国人首先完成的,这也反映了我国在相关领域的实力。”

人类细胞图谱是近年来在生命科学领域兴起的一个国际大科学项目。“从长远来看,人体细胞图计划旨在描述人体内每个细胞(约37万亿个细胞)的详细特征,展示人体组织中不同类型细胞的三维结构,勾勒出所有人体系统的相互关系,并揭示地图变化与健康和疾病之间的关系。人类细胞绘图计划将完全提高人们对疾病的理解、诊断和治疗。”郭对说:

中国建立首个人类细胞图谱基本框架

这个大型科学项目也被认为可以与人类基因组计划相媲美。起初,这个项目主要由英国和美国科学家领导。2017年10月,美国麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的计算生物学家Aviv Regev和英国威康信托桑格研究所细胞遗传学负责人Sarah A. Teichmann发表了一篇关于bioRxiv的文章,BioRXiv是论文的预印平台。文章的题目是《人类细胞图谱》,系统论述了人类细胞分析的意义、目标、任务和实施途径。在这篇文章发表的近一年前,雷吉夫和其他人在英国伦敦就该计划举行了一次会议。

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郭,37岁,浙江大学医学院干细胞与再生医学中心教授、博士生导师,浙江大学第一附属医院兼职教授,浙江大学医学院干细胞与再生医学中心副主任,浙江大学血液研究所副所长。

他于2005年毕业于武汉大学,并于2010年获得新加坡国立大学理学博士学位。之后,他去哈佛医学院从事博士后研究,并于2014年加入浙江大学医学院。

2017年获得“全国优秀青年基金”,2019年被评为“万人计划”科技创新领军人才。曾获“舒兰医学青年奖”、“霍英东青年教师奖”、“细胞生物学协会青年科学家奖”等荣誉。

郭是这一领域的“老手”和“黑马”。郭早在新加坡国立大学攻读博士学位时就进入了单细胞组织学领域。他一直致力于单细胞分析技术的开发和应用。回国三年多后,他的团队在国际顶级学术期刊《细胞》上发表了一项出人意料的成就,构建了第一张哺乳动物细胞图,在激烈的全球竞争中迈出了下一步。这一成就使中国在高通量单细胞测序领域从几乎等于0+白变成了“世界第一”。

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郭说:“我们团队已经发表了第一张小鼠细胞图,对哺乳动物的组织结构和细胞类型有了更深入的了解,这使我们有了完成研究的经验和信心。另一方面,我们使用了自己构建的Microwell-seq单细胞分析平台,而不是商用的10倍基因组学仪器或流动分选仪器,这将我们的单细胞分析成本降低了一个数量级,因此有资源完成研究。”

当然,他也提到,"我们的团队非常勤奋,否则一切都不可能。"

两年前世界上第一张哺乳动物细胞图的构建

2018年2月23日,郭团队在国际顶级学术期刊《细胞》上发表学术论文,构建了世界上第一张哺乳动物细胞图。当时,郭从哈佛医学院回到浙江大学才三年。

他的团队对小鼠近50个器官和组织中的40多万个单细胞进行了系统的单细胞转录组分析,并构建了第一张哺乳动物细胞图。

该图谱涵盖了哺乳动物的各种主要细胞类型,并详细描述了每个器官中的组织细胞亚型、基质细胞亚型、血管内皮细胞亚型和免疫细胞亚型。

这一成就是当时细胞图谱研究领域的一个里程碑,也让曾经拥有先发优势的欧美科研机构大吃一惊。

当时,这项工作的关键技术之一是建立单细胞测序平台。单细胞测序技术的成熟是人类细胞定位越来越可行的原因。在这项技术出现之前,传统的测序技术只能“看到”细胞群,而单个细胞的特定性能很容易被忽略。

单细胞测序技术的出现给传统的细胞认知系统带来了革命性的变化,可以不加区别地分析单细胞中高度丰富的基因转录物,从而建立起一个通用的细胞分类系统。

郭的团队当时花了一年多的时间,独立建立了一套完全本地化的微孔板高通量单细胞测序平台。利用微孔基质、分子标记和扩增技术,实现了高通量、高精度的单细胞水平分析,解决了传统测序中单个细胞核酸物质少、易丢失和分析成本高的问题。

郭当时说:“以前分析一个细胞要100元,现在我们开发的平台只需要1元钱。精度甚至比美国最先进的设备还要高。”

然而,他们的平台一直在不断优化,而且人类细胞定位仍然存在许多技术障碍。郭告诉澎湃新闻记者,“单细胞测序的成本仍然太高,通量不够,精度低,批量效应的问题也需要解决。对于空之间的转录组分析技术,实验操作相对复杂,分辨率和视野难以平衡,不同组织的通用性有待提高。对于单细胞多组分析技术,实验通量较低,数据的稳定性仍需提高。

中国建立首个人类细胞图谱基本框架

首次从单细胞水平全面分析了胚胎期和成年期人类细胞的种类。

人类细胞都携带相同的基本遗传信息,但它们表达的基因却大不相同,细胞表达的基因决定了细胞的功能。人体单细胞基因表达图有望帮助我们了解这些细胞的功能和影响细胞活性的因素。

包括郭团队在内的全球实验室也绘制了一些动物的细胞图和人类组织类型的细胞图。正是在上述小鼠细胞定位工作的基础上,研究小组继续对60份人类组织样本和7份细胞培养样本进行微孔板高通量单细胞测序分析,系统地定位了跨越胚胎和成人两个时期的人类细胞定位,涵盖了8个主要系统。

他们充分利用了Microwell-seq的低成本、低双细胞污染率和广泛的细胞通用性等优势,建立了70多万个单细胞的转录组数据库,识别了100多个细胞类别和800多个人体细胞亚型。基于该数据库,该团队开发了用于人类细胞类型识别的单细胞比较系统,并建立了人类细胞蓝图网站bis.zju.edu.cn/HCL/。

郭说:“我们发现,各种成人的上皮细胞、内皮细胞和基质细胞似乎在组织中发挥免疫细胞的作用。趋化因子阳性的上皮细胞、抗原呈递阳性的内皮细胞和白细胞介素阳性的成纤维细胞广泛分布于成人的各种组织和器官中,并独立于传统的上皮细胞、内皮细胞、基质细胞和免疫细胞进行分类。

“我们认为成人非免疫细胞的广泛免疫激活是人类区域免疫的重要调节机制。”

通过分析不同时期、组织和物种的细胞图谱,研究小组还揭示了一种决定哺乳动物细胞命运的普遍机制:干细胞和祖细胞的转录状态是混合和随机的,分化和成熟细胞的转录状态是独特和稳定的,基因组中的调节因子预先决定了分化终末的稳定状态。

值得注意的是,这项研究是第一次从单细胞水平全面分析胚胎和成人阶段的人类细胞类型。这些研究数据将成为探索细胞命运决定机制的资源宝库,其研究方法将对人体正常和患病细胞状态的识别产生深远影响。

同时,研究小组指出,这项研究仍有局限性,即每个组织的细胞样本量不大。郭说:“我们的工作在测序深度上有一定的局限性,但在跨组织和物种的数据可比性方面有很大优势。人类细胞图的完美版本还应该整合空之间的信息、多组科学数据和人口分析,这需要全世界科学家的共同努力。”

宏伟的“人类细胞图”计划

20世纪70年代,英国发育生物学家约翰·苏尔斯顿花了18个月的时间用光学显微镜观察线虫的发育。他每5分钟画一次他看到的现象,最后数百张地图解释了线虫的早期发展过程。根据这些地图和其他信息,Sulston等人描述了迄今为止最完整的多细胞生物细胞谱系图之一,集中了近1000个线虫细胞的命运。

因为这项工作,2002年,60岁的苏尔斯顿获得了诺贝尔生理医学奖。

在苏尔斯顿用显微镜观察线虫发育半个世纪后,美国麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的计算生物学家阿维夫·雷盖夫、韦尔科姆信托桑格研究所的细胞遗传学负责人莎拉·a·泰希曼等人在英国伦敦召开会议,建议实施一项名为“人类细胞图谱”(Human Cell Atlas,HCA)的国际合作研究计划,该计划比线虫细胞谱系研究要大得多。

中国建立首个人类细胞图谱基本框架

人类基因组计划被认为与“人类基因组计划”相当。会议召开十个月后,也就是2017年8月,雷格夫和其他人发表了一篇关于bioRxiv的文章,BioRXiv是论文的预印平台。文章的题目是《人类细胞图谱》,系统论述了人类细胞分析的意义、目标、任务和实施途径。

HCA提出的基本目标是使用特定的分子表达谱来确定人体内的所有细胞类型,并将这些信息与细胞间位置和形态的经典描述联系起来空。他们的最终目标是识别人体内的每一个细胞。为每个单元格确定空之间的位置;通过细胞谱系确定一个人生命中每一刻出现的每个细胞;根据不同的健康状况、基因型、生活方式和外部环境,每个人的细胞图都有注释。

中国建立首个人类细胞图谱基本框架

然而,这项工作既庞大又复杂。中国科学院上海生命科学研究所生物化学与细胞生物学研究所研究员、中国科学院系统生物学重点实验室主任吴家瑞在2018年11月发表的一篇文章中指出:可以说,这一最终目标的实现意味着生命科学的终结。

值得注意的是,在2003年宣布的国际“人类基因组计划”中,中国最终被允许通过积极努力加入,并最终负责完成整个序列的1%,即3号染色体上的3000万个碱基对。结果,中国成为参与这项被称为生命科学的“登月计划”的唯一发展中国家。

同样,在上述发表在bioRxiv平台上的文章中,62个作者单位基本上都是美国和英国的研究机构,但没有一个来自中国。

郭告诉澎湃新闻记者,人体细胞图倡议是一个开放的倡议。中国科学家在这个计划中没有非常明确的分工,“但是由于我国在单细胞组织学领域的强大实力,中国科学家未来的工作肯定会对人类细胞图的最终版本做出巨大贡献。”

对于本文的结果,他说,“我们的工作已经系统地完成了人类细胞图的初稿,这应该是相关领域的一个非常重要的成就。”

值得一提的是,2017年10月,脸谱网创始人马克·扎克伯格和他的妻子普莉希拉·陈分别在其个人脸谱网上宣布,两人成立的陈-扎克伯格基金会(CZI)决定资助“人类细胞图谱计划”的前38个项目。这也成为全球生物领域的热门话题。(记者何立平)

责任:叶壮

来源:卢萨社中文网

标题:中国建立首个人类细胞图谱基本框架

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